因“异”生变：德尔塔肆虐下的疫苗研发变局

　　原标题：因“异”生变①|德尔塔肆虐下的疫苗研发变局

　　[编者按]

　　新冠病毒席卷全球一年多，人类依旧行走在未知“水域”。

　　今年4月，德尔塔（Delta）变异毒株（以下简称“Delta变异株”）以惊人的传播力，在印度引发第二轮疫情大暴发，并扰乱美国、英国、以色列等多国疫情应对进程。

　　Delta变异株被认为是迄今发现的传染性最强的新冠病毒，美国联邦疾病防治中心（CDC）甚至警告，应把它当成新病毒来看待。7月末，南京禄口机场、郑州等地陆续遭Delta变异株“破防”，感染者迅速蔓延至国内十多个省份。

　　当人们把回归正常生活的期待押在“疫苗”身上时，Delta变异株的“免疫逃逸”再次触发人类的紧张情绪。是什么让变异病毒更具传染性？疫苗研发将如何因“异”而变？我们又该建立一个怎样的防控体系？

　　带着这些疑问，澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访来自传染病学、免疫学、病理学、公共安全等多领域的多位权威专家学者，试图进一步走近变异病毒的世界。

穿着防护服的德国BioNTech员工正在工作。  人民视觉 资料图

　　简单来说，疫苗的工作原理就是让无毒的或者毒性较低的病原体先行进入人体，使人体相对容易地记住这些“入侵者”的特征，并产生了一段时间内持续有效的“记忆”。这样，人体就能获得针对这种病原体特异的免疫力，从而预防传染病。新冠病毒的刺突糖蛋白，是制备疫苗的主要靶点。

　　Our World in Data 的数据显示，目前，全球已有16款疫苗上市且在不同国家获得了使用授权，还有322款处于在研状态，其中有99款已进入临床试验。截至目前，16款上市的疫苗主要分为四种类型：第一种是mRNA疫苗，以德国BioNTech与美国辉瑞合作开发的BNT162及莫德纳（Moderna）为代表；第二种是灭活疫苗，以国内的国药集团及科兴疫苗为代表；第三种是以牛津/阿斯利康公司为代表的腺病毒载体疫苗；第四种是重组蛋白疫苗，以Novavax为代表。

　　据国家卫健委此前公布的数据，截至目前，中国已有20多个新冠疫苗进入临床试验阶段。澎湃新闻发现，此前国内至少有6家企业就Delta变异株作出不同程度的回应。大部分企业均强调，现有新冠疫苗对预防Delta变异株病毒仍有效果。

　　此外，多项研究表明，国外至少已有两种疫苗对Delta变异株有效。根据《新英格兰医学杂志》7月中旬发布的一项研究，辉瑞的mRNA疫苗对症状性疾病有88%的效果，对Delta的住院治疗有96%的效果，而牛津/阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗对症状性疾病的有效率为67%，对住院治疗有93%的效果。这些研究追踪了完全接种了两种推荐剂量的参与者。

　　[对话专家]

　　面对新冠病毒的不断变异，以及新一轮Delta变异株疫情传播，澎湃新闻（www.thepaper.cn）对话长期从事冠状病毒疫苗研发的结构生物学专家王年爽，长期做免疫学相关研究、现从事肿瘤免疫药物研发的遗传学博士周叶斌，以及中国科学院院士、上海市免疫治疗创新研究院创始院长、上海交通大学医学院教授董晨，深度解读在新的疫情形势下疫苗研发的走向。

　　mRNA和重组蛋白疫苗的优势

　　澎湃新闻：目前新冠疫苗主要有四种类型，存在一定的差异，也各有利弊。这几种类型疫苗之间有什么不同？

　　王年爽：

　　mRNA疫苗自诞生以来，一直较难实现重大突破，主要原因在于mRNA这种分子本身可能会激发人体的排斥反应，进入人体以后产生的副作用比较大，进入细胞的概率比较小，如何解决这个问题一直是阻碍它发展的一个重要难题。约在2006年左右，匈牙利裔的科学家卡里科在宾西法尼亚大学通过一种碱基修饰的手段，基本上解决了排斥反应这个难题。此后，进一步改进了mRNA运用的输送载体，发明了脂质纳米颗粒技术，使得它侵染细胞的效率大大提升。主要是这两个技术的突破，迅速把mRNA技术推向了前台。

　　很多公司也开始用mRNA技术平台来开发疫苗。mRNA疫苗是新技术，通过这次新冠，大家也认识到它激发免疫有特别强的优势，同时它在激发细胞免疫和体液免疫方面都是同步增强的，所以整体来说它较之于传统疫苗的优势较大，当然更大的优势还是在于它在生产方面更新比较容易，针对新变异株重新开发一种新的疫苗大概只要一个月左右的时间，这个速度是大大快于其他各种疫苗类型的。虽然可能会存在不良反应，但目前来看严重不良反应的概率很低，可能每100万个接种者中只存在少数几个会产生严重不良反应。

　　重组蛋白疫苗就是直接在体外产生蛋白，即在体外产生病毒最重要的S蛋白，然后再用它来做免疫原。重组蛋白疫苗的制备和更新相对来说要慢一些。由于单纯的免疫原激发免疫反应的效果较差，还需配合一定量的佐剂来帮助人体提高免疫反应，只有二者配合才能达到较好的效果。

　　整体来说，各种疫苗技术都还有可探索的空间。免疫原设计方面可以开发更稳定的S蛋白，可以尝试合理设计的纳米颗粒疫苗进一步增加免疫原性；对重组蛋白疫苗来说可以尝试更好的佐剂成分；对mRNA疫苗来说可以尝试开发更好的递送系统以及制备自复制型疫苗；也可以开发新的病毒载体疫苗，比如减毒的活病毒载体疫苗等等。

　　周叶斌：

　　从研发角度来看，如果应对突变株需要对疫苗做改动，mRNA疫苗会最有优势。虽然它和腺病毒疫苗一样，都属于核酸疫苗，只需要修改核酸序列就能做出针对突变株的疫苗，改动非常快，但后者早期生产时间要花的时间更长，所以mRNA疫苗在这方面有明显的优势。从免疫保护角度来说，mRNA和重组蛋白疫苗都可以做到很高的重组抗体滴度，有效性上也有优势。

　　我觉得值得关注的是重组蛋白疫苗能不能作为增强针来提供使用。

　　可以先对比来看，mRNA疫苗是一个新的技术，如今发现有一个罕见的不良反应——心肌炎，特别在青年男性中更多，美国CDC现在的统计是每十万人2-3例。这个不良反应还出现了第二针的风险高于第一针的特点，在这种情况下，它作为第三针就需要更多的安全数据。而腺病毒疫苗是病毒载体疫苗，打完一针后人体对病毒载体会产生免疫，这导致后面的增强针效果就不是很好，阿斯利康与强生两种腺病毒疫苗现在显示在非常罕见的情况下会诱发罕见但可能致命的血栓，作为增强针安全上的风险很多国家不一定能接受。灭活疫苗作为第三针，从数据上来看，相对其他的技术路线，反映出来的免疫原性稍微差一些，打完两针抗体产生的强度不如mRNA疫苗，甚至也不如腺病毒疫苗。

　　而重组蛋白疫苗，已经有实验数据证明可以诱发很强的免疫反应，而且作为相对传统的技术，安全性也更高，可参考的经验也比较多。不过，由于这种疫苗进展比较缓慢，有效数据比较少，可能之后数据增加后也会暴露出问题，但至少现在来说它是一个值得探索的方向。

mRNA新冠疫苗需超低温储存  人民视觉 资料图

　　此外，mRNA疫苗的存储条件要求高，重组蛋白疫苗在这方面有优势，所以也非常值得关注。目前国内外已经有很多公司在进行研究，三期临床试验也非常成功，就证明这个技术路线是可行的。还有一些大的药厂，比如说赛诺菲和格兰素史克，如果他们做成功的话，可能产量上也会有非常大的提高。

　　董晨：

　　mRNA（新冠）疫苗，是人类历史上第一次大规模投入使用。从西方国家的报道来看，目前在某些人存在比较强的副作用，但是我们对这个规律还缺乏了解。什么样的人群会发生怎么样的副作用？怎么能够避免和治疗？这是需要时间去研究和统计。

　　我认为，我们需要研发更多的疫苗，探索不同类型的疫苗形式，因为每一个人的体质和基因背景是完全不一样。所谓对症下药，对疫苗的使用也该如此。比方说，有的人免疫反应比较强，就可以先使用灭活疫苗，相对来说比较温和，因为灭活疫苗用的是氢氧化铝佐剂。有的人免疫反应弱一些，就可以用mRNA疫苗。

　　多一些疫苗的选择，可能对我们人类是有益的。

　　混合接种尚需实验数据验证

　　澎湃新闻：对于免疫逃逸情况，目前对增强针、混合接种、加大剂量讨论比较广泛，国内外团队也在尝试和临床试验，您怎么看这些尝试？

　　王年爽：

　　加强针分为两种，第一种是针对原始病毒的疫苗，这主要是因为我们人体接种疫苗后体内抗体滴度随着时间推移，可能会有一个逐渐下降的趋势，一般来说加强针会在很大程度上提升抗体水平，但加强针产生的效果不及针对变异株重新开发的疫苗；第二种就是针对新的变异株重新开发的疫苗，目前来看新冠病毒之后大概会和流感一样每年暴发，且每年暴发的病毒毒株都不同，加强针就有可能需要针对新毒株的变异和流行情况对疫苗进行更新，由于delta的逃逸能力比较强，可能会成为未来一段时间的主要流行株。目前国内外的一些疫苗（厂家）都在紧急开发针对delta的新疫苗作为加强针。

人民视觉 资料图

　　对于疫苗的混合接种，有证据表明先接种腺病毒疫苗再接种mRNA疫苗产生的中和抗体滴度，可能比单纯接种两剂的腺病毒疫苗要好，甚至可能大致达到接种两剂mRNA疫苗的水平。其他种类的混合接种还需要具体的实验数据验证；接种灭活疫苗再补mRNA疫苗的思路很好，当下也有相关试验在进行验证，效果也还需要依据实验数据。

　　至于加大剂量，疫苗研发时在一期二期临床试验当中一般都会考虑接种多少的剂量。目前的数据显示这样一种线性关系：使用的剂量越大，产生的中和抗体更好，但存在的问题就是加大剂量可能会产生更强的不良反应，所以还是需要根据实验数据确定合适的剂量。

　　周叶斌：

　　增大剂量我个人认为意义不大。因为疫苗和一般的药物不太一样，一般的药物可能吃的剂量不够，多吃一点剂量就达到效果了。疫苗是诱发人体的免疫反应，到一定剂量，就能诱发很好的免疫反应，加大剂量一般来说效果不会很明显。而且如果剂量加大一倍，其实产量会减半，所以从科学上和实用角度都没有太大意义。

　　增强针和混合接种这两种方式都非常值得研究，这两者也是相通的。但在此之前，我们要搞明白一些基础的问题，比如抗体滴度和有效性是什么对应关系。否则我们打增强针就会存在盲目性，很可能实际上疫苗还有效，并不需要打增强针的时候，仅仅因为中和抗体滴度下降就去打了，反而是浪费了疫苗。而且必须要注意，现在主要的问题不是打了疫苗的人保护不够，而是太多人没有打疫苗，甚至打不上疫苗。这个主要问题不解决，打增强针不会从根本上改善疫情。

　　我们讨论增强针的时候也往往与群体免疫的讨论相关。一些人会觉得现在的疫苗不够好，达不到群体免疫，所以要打增强针。要注意的是，以现在的全球大范围的严重疫情来看，达到所谓的群体免疫本身就非常困难，这不是因为疫苗不够好导致的。

　　首先，从病毒的传播力来看，现在的Delta已经远超最初的原始新冠病毒株。如果以Delta的R0为8计算，需要人群里近90%的人具有免疫保护才行。一方面现在的疫苗还不能用于儿童，另一方面不少研究显示自然感染带来的免疫保护存在不稳定性，一些人自然感染后的免疫反应比较低。这些因素都会导致传统的群体免疫不再现实。

　　其次，现在疫情存在于全球范围内，当代社会的人口流动性又远超过往。在这种现实下，即便某一地区可以短时间维系“群体免疫”，也很难不受外来输入的影响。

　　再者，很多地方的疫苗供应不足或对打疫苗犹豫都会让疫苗接种率受限制，不太可能达到所谓的群体免疫水平。

　　但上述都不是疫苗不够好造成的。面对这些现实因素，我们现在的目标不该是传统意义上的那种凭借绝大部分人有免疫力来消灭病毒传播的群体免疫，而是先保障高危人群接种疫苗，把重症与死亡的风险降下来。然后尽可能扩大疫苗接种的覆盖率，对于幅员辽阔的国家还要注意接种率在各地的平衡，这样可以控制感染病例的数量与大面积疫情暴发的可能性。

　　达到这样的目标不是说一定要接种有效性90%的疫苗。比如英国主要用了有效性60-70%的腺病毒阿斯利康疫苗与有效性90%的mRNA疫苗，老年人中用阿斯利康还特别多。但凭借接种有序，接种率全国也比较平均，现在完全接种的比例接近60%。即便受到了Delta的冲击，但之前是由感染病例数上升，住院率、死亡率都维持得很低。现在那里Delta造成的高峰也开始回落。这种平安度过危险期的模式是值得参考的。

　　反过来像美国，用的90%以上都是有效性很好的mRNA疫苗。但接种率低，全国不到50%，还不平衡，有些低的地方只有30-40%。现在遇到Delta，这些低接种率的地方就出现住院率激增的情况。

　　要注意的是，无论是临床试验里整体有效性50%的灭活疫苗，还是60-70%的腺病毒疫苗，或90%以上的mRNA疫苗，防护重症、住院、死亡都是接近90%甚至接近100%了，所以最后都是能帮助我们控制疫情的。

　　董晨：

　　对疫苗产生的免疫反应来说，哪些是有效的，需要持续的风险评估和验证。

　　我觉得这三种都是可以尝试的方向，但现在最重要的就是尽可能多地实现疫苗全覆盖。从全世界来看，“疫苗接种还不完整，一些高度接种的小块区域与低接种率区域同时存在，那么很容易发生持续病毒感染和进一步突变。长城还要修万里，更别说我们的人体，到头来不管打了第三针还是第四针，也会有突变的病毒能够突破感染。所以，我们还是要保证覆盖率再去谈其他的因素。

　　短时间内在疫苗产能还不充分的情况下，我是建议保证一针，最好打满两针，因为临床试验已经证明，在普遍人群中，两针的保护性远远强过一针。未来疫苗比较充足的情况下，可以进一步检测每个人的免疫反应，也就是我们说的B细胞和T细胞是否被充分地调动起来，有些反应不充分的人，则可以接种第三针。

　　特别人群接种应建立在真实临床数据之上

　　澎湃新闻：目前美国政府为包括儿童在内的新一轮疫苗接种做准备，辉瑞和莫德纳已经分别计划将新冠肺炎疫苗试验对象扩大至儿童。怎么看孕妇、幼儿等需要照顾的人群接种疫苗？是否有风险？

　　王年爽：

　　疫苗最先考虑的是老年人，这一方面在三期临床中基本已经涵盖了，其他的一些特殊人群的免疫反应或对疫苗副作用的容忍程度等都存在差异，需要通过实验验证。事实上，辉瑞疫苗对于孕妇、小于5岁的婴幼儿、5岁到12岁的儿童、12岁到18岁的青少年、具有免疫缺陷的人群，都有单独开展的三期临床实验。对于不同的人群来说，疫苗接种前最好都要用实验数据来说明。尤其是对儿童来说，他们的免疫系统可能还没有发育好，要给予更多的关注。

　　例如美国针对成年人的三期临床要求是观察两个月，对儿童则是要观察四个月。还有就是免疫缺陷的人群到底产生了什么样的免疫反应，以及这些人群在注射后有没有产生额外的不良反应，这都需要通过实验验证的。对特殊人群肯定需要给予特殊考虑，尽量让他们不要因为缺乏实验数据而不敢接种，最终影响疫苗的覆盖度。

　　周叶斌

　　：在临床实验里面，儿童一般会晚于成人进行，同时孕妇也是在开始就先排除掉的群体，但随着真实世界数据的积累，比如很多孕妇打了疫苗后发现安全性没有问题，那么这种数据积累就把问题解决了。

　　实际上，孕妇接种优先级应该要提升上来，有越来越多的数据显示，如果孕妇感染新冠，她作为高危人群的风险会增加，比如包括早产在内的风险。儿童群体的临床实验证明，对12-15岁的青少年是安全有效的，所以12岁以上现在也建议接种。目前国内外的趋势是把临床试验年龄下调，因为儿童其实也会感染引发重症，只不过风险相对低一些。

　　一般来说，现在疫苗的禁忌症情况已经非常少了，所以不适合打疫苗的人群越来越少，从总体的范围来讲，只剩下12岁以下的儿童，需要更多的临床数据支撑。

　　董晨：

　　为了安全起见，对于这些特别人群，我们还需要建立在真实临床数据之上再去考虑是否推广接种。

　　鼻喷疫苗或可与肌肉注射疫苗互补

　　澎湃新闻：有研究表明，已接种过疫苗的人在感染Delta变种之后，鼻腔和喉咙里都携带了大量病毒。因此，有观点认为，鼻喷疫苗可以解决无症状传播的问题，您怎么看？人体呼吸道黏膜产生免疫反应，对阻断传播是否有帮助？

　　王年爽：

　　鼻喷疫苗的优点在于它可以激发较强的黏膜免疫，从而产生较强的igA（一种不同于igG的抗体），在黏膜免疫反应中产生比较好的保护作用。流感中也有这样的疫苗，但它产生的中和抗体的滴度要低于肌肉注射。但从这个角度出发，鼻喷疫苗就有可能和肌肉注射进行互补，作为加强针产生一些辅助性的效果。

　　周叶斌：

　　我认为在科学理论上进行这个假设是可以的，但还缺乏实证。实际上，鼻喷疫苗不是第一次尝试，之前流感疫苗就有鼻喷的。但一般来说，鼻喷疫苗的效果都弱于注射疫苗的效果。从以往经验来看，我们不能仅仅依赖鼻喷疫苗理论上的黏膜免疫优势，需要最后的数据来说明。

　　在病毒的传播上，无症状感染确实是新冠难对付的原因之一。但我觉得大家对于无症状感染的认识也存在一些误区，把它过于拔高了。无症状感染和有症状的感染是一样的，会有感染初期和病毒复制的高峰，这两个时期可能有比较强的传染力，等病毒清除掉之后感染力就会消失。所以不是说无症状感染的人就一直传播病毒。

　　此外，现在的疫苗也不是说完全没法减少无症状感染，像美国CDC之前一个研究显示无论有没有症状，两针mRNA疫苗接种完后，感染风险都下降90%。当然那是Delta出现前。Delta可能对这个有效性有影响，但防感染的有效性下降并不是说打了疫苗和没打疫苗的感染风险一样，只不过说打疫苗后还是存在轻症或无症状感染的风险。只要防感染的有效性不是0，接种疫苗后我们就能减少总的感染人数。好比同样一万人，不打疫苗感染人数可能是100，如果接种了50%有效性的疫苗，感染人数可能是50。即便无症状感染比例高，这50人全是无症状感染，又怎么样？进一步传播的风险肯定比不打疫苗出现100个感染者来得小。

　　董晨：

　　这是一个很有意思的学术问题。一般的冠状病毒能够直接结合到人体的上皮细胞，被细胞内吞进去，释放RNA。新冠病毒是一种RNA病毒，在人体细胞里扩增并重新组装，自我不断复制，然后把感染细胞裂解破坏后释放出来。

　　但感染是一个局部的过程，而我们现在使用的疫苗，引起的是全身免疫保护。那是不是意味着全身免疫就不能有效地保护局部不受进一步感染呢？这个需要进一步研究。一方面可以通过动物模拟机制，来检测两种不同的疫苗是否有所差别，是否能够引起不同免疫保护；另一方面要通过临床实验来验证这个差异在人群中是有意义的。可惜的是，目前，针对新冠病毒的鼻喷疫苗还是起步阶段，我们还是需要数据来说话。