1976年9月9日，毛主席与世长辞，王洪文成为党内排名第二的领导人，仅次于时任中共中央第一副主席的华国锋。

9月11日，王洪文在中南海另设“中央办公厅值班室”，并用中央办公厅名义，通知全国各地，重大问题要及时向他们指定的值班人员请示。华国锋等人发现他是要切断中央同各省、市、自治区联系，由他们发号施令，指挥全国。

9月17日，王洪文飞往上海，督办“第二武装”，给上海民兵发了大量武器，准备武装保卫四人帮。与此同时，华国锋、叶剑英也秘密联络了中央警卫局局长汪东兴，准备武力解决四人帮。

10月4日，《光明日报》在“四人帮”的授意下登出“梁效”文章《永远按毛主席的既定方针办》。文章称要遵守毛主席“按既定方针办”的嘱咐，这与华国锋声称的“按过去方针办”的毛主席嘱托，意思差不多，但文字不同，华国锋、叶剑英等觉得“四人帮”要“篡夺”最高领导权，决定先下手为强。

10月6日晚上8时，华国锋叶帅等一声令下，四人帮被扔进了中南海某地下室，1977年4月9日又被押送秦城监狱。

10月20日，中共中央成立“王张江姚专案组”，由汪东兴负责。在一年多时间里，整理出了《王张江青姚反党集团罪证》材料之一、之二、之三。其中列举王洪文的“罪证”是：

贪污盗窃，挥霍国家财物，吃喝玩乐，生活腐朽糜烂，窃取大型彩电、红旗牌高级相机、高级气手枪、高级手表、太阳能打火机、高级雪茄烟35条、酒心巧克力糖60盒、酱菜罐头20多瓶。

1977年7月16日至21日，中共十届三中全会一致通过《关于王洪文、张春桥、江青、姚文元反党集团的决议》。决议指出，王洪文、张春桥、江青、姚文元是一个反革命的阴谋集团。给王洪文的头衔是“资产阶级野心家、阴谋家、反革命两面派、新生资产阶级分子”，并宣布开除王洪文的党籍、撤销其党内外一切职务。

1980年12月6日上午，第一审判庭提审王洪文，这个当年响当当的“造反派”老实得出人意料。他对法庭所指控的犯罪事例均予以认可，同时表示“我是有罪的，我向全国人民认罪”。

对特别法庭指控的罪行，江青一概不承认，还为自己申辩；张春桥一言不发，以沉默相抗；姚文元承认了一些但是避重就轻。只有王洪文什么都承认。

王洪文为什么这么听话呢？

外界推测，在“四人帮”里，王洪文虽然官职最高，但是资历最浅，年龄最小，心理承受能力也最差，害怕被处死，想通过啥都承认保住命。另一方面对他审讯的力度也最大，大到他无力招架，有人说对他用了手段，这是没有根据的猜测。

庭审中王洪文精神防线已彻底崩溃，连辩护律师也不请。但最后量刑的时候考虑到了他老实交代的情节，没有像江青张春桥那样被判死缓，只是判了个无期徒刑。

王洪文在狱中承受不了人生这么大的落差，终日郁闷，身体很快垮了。1985年，在例行体检中发现患了肝病，最终于1992年8月3日病逝，只活了56岁，是四人帮中最短命的一个。