柳浪美

“伟哥” 的正名为西地那非。 1998年西地那非获得FDA批准上市，用于治疗男性勃起功能障碍，让美国辉瑞公司名声大噪，财源滚滚。

2021-12-6，美国克利夫兰医学中心的程飞雄团队在 《自然》子刊 《自然 - 衰老》发表了题为：Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease (基于内表型的硅网络医学发现结合保险记录数据挖掘确定西地那非为阿尔茨海默病的候选药物) 的研究论文。

该研究发现，治疗肺动脉高压和男性勃起功能障碍的西地那非，可显著降低与阿尔茨海默病发病风险，表明西地那非老药新用或是治疗阿尔茨海默病的一个选项。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上，给社会造成了巨大且不断增加的经济和疾病负担。

阿尔茨海默病的病理特征是大脑中存在β-淀粉样蛋白 (Aβ) 和Tau淀粉样蛋白沉积，从而出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。现在针对Aβ 和tau蛋白而开发的药物对阿尔茨海默病患者缺乏临床益处。

最近的一些研究表明，Aβ和tau蛋白之间的相互作用比二者本身对阿尔茨海默病的影响更大。这么来看，靶向Aβ和tau蛋白内表型的分子网络交叉点的药物，很可能具有最大的治疗阿尔茨海默病的潜力。

研究团队利用一种计算方法整合了遗传学数据和其他生物学数据，构建了能展现阿尔茨海默病生物学特征的13个疾病“内表型模块”。将这些模块绘制成一个包含了351444种人类蛋白互作的大型网络，随后计算了1600种FDA批准药物的网络接近度分数，分数越高表示该药物在阿尔茨海默病相关模块中能与多种分子靶点进行物理相互作用。

分析结果显示，西地那非是得分最高的药物之一，提示该药或许能影响阿尔茨海默病。

为了进行验证西地那非与阿尔茨海默病的关联，研究团队进一步分析了美国723万人的保险理赔数据，发现服用西地那非与随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低69%有关。

由于西地那非主要用于治疗男性勃起功能障碍，所以性别因素显得尤其重要，因此，研究团队校正了性别、年龄这些潜在影响因素。校正后的数据表明，服用西地那非与男性随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低73%有关，与女性风险降低35%有关。与65-74岁年龄的人风险降低62%有关，与75岁及以上的人风险降低51%有关。

这些结果表明，西地那非与真实数据中阿尔茨海默病发病率的降低有显著的关联性。

研究团队进一步采用得自阿尔茨海默病患者的诱导多能干细胞 (iPSC) 的人类小胶质细胞和神经元，进行体外实验，结果发现，西地那非能够增加神经轴突生长，并降低tau蛋白的异常磷酸化，从机制上支持了西地那非在降低阿尔茨海默病风险中的潜在有益作用。

最后，研究团队表示，这项研究设计还无法证明服用特定药物与阿尔茨海默病风险存在因果关系。因此，仍需开展针对男女性别的随机、对照临床试验，来确定西地那非在这种情况下的效力。

特别提醒：本文仅介绍最新科研进展。西地那非属于处方药，使用必须遵医嘱。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-021-00138-z

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.318473