老冬儿

这周参加一个以COVID-19 为主题的网络报告会。报告人之一是斯坦福大学的教授Kevin Grimes，题目是《旧药新用：风险降低了的新冠治疗药物》 (Drug Repurposing: de-risked drugs for COVID-19)。我觉得很好，简明扼要，故简单转述一部分综述内容（公益帖，向木桩博主学习, 呵呵）。由于只是转述, 内容也只是报告者的个人观点，就不讨论了（评论关闭），致歉。蓝色字是我的简单注解/评语。

新冠治疗的旧药新用

截至8月17日，在 NIH （美国国家卫生院）的 Cinicaltrials.gov网站上一共列出了3009 个与新冠有关的临床试验。这个网站收集了全世界所有正在进行的临床试验的数据。

这三千多个新冠临床试验里，有几百个临床试验是关于治疗的。目前看来，最有前景的治疗药物是单克隆抗体。由于疫情紧急，大部分临床试验的药物都是旧药新用。要注意的是，并非所有药物的治疗机理都那么令人信服。

成功的旧药新用

1） “人民的希望”（Remdesivir NIH Adaptive Study）(广谱抗病毒药，最早研发为治疗丙肝的药，不成功，后准备用于治疗埃博拉）

a.随机双盲试验，有安慰剂对照组，1059个住院病人参与试验，用药10天

b.恢复时间的中位数：用药的11天，用安慰剂的15天

c.14天的死亡率：服药的7.1%，安慰剂的11.9%

  （注：差别有统计意义）

2） 地塞米松 （Dexamethasone）（皮质类固醇，抗炎，免疫抑制）

a. 这是一个追踪病人身体恢复的试验

b. 随机，但不是双盲，没有安慰剂对照组

c. 总共6425 个住院病人参与试验； 2104 人用药，4321人没有用药。

d. 每日6毫克，口服或静脉注射（IV），最多达10天

e. 28天的死亡率如下：

i. 总死亡率：22.9% （用药）对比 25.7% （未用药）

ii.用呼吸机的：29.3% （用药）对比 41.4% （未用药）

iii.吸氧病人：23.3%  （用药）对比 26.2% （未用药）

iv.非上面几种（未用呼吸机或者未吸氧的病人）：17.8% 对比14%

 （注：用呼吸机的有显著效果，其他情况没有）

失败的旧药新用

1） 羥氯喹 （Hydroxychloroquine）（免疫抑制，抗寄生虫，用于疟疾等）

a.机理：阻断病毒进入，免疫调节（Block Viral entry & immunomodulatory）

b.副作用:长QT綜合症（OTC prolongation）。这是一种跟心律或心血管有关的心脏病。

c.有效性没有得到证明。

d.此药卷入政治漩涡之中，导致巨大的病源浪费和机会损失。（用药的病人就不能参与其他的临床试验了）

2） Tocilizummab.（IL-6受体单克隆抗体）（免疫抑制剂，用于治疗类风湿关节炎）

a.随机双盲试验

b.450个住院病人参与试验

c.28天的死亡率：用药组19.7%， 安慰剂对照组 19.4% （没有区别）

d.病人出院时间用药组20 天，安慰剂对照组28天。（p=0.04）（差别很小）

有希望的旧药新用

1） P38 MAPK 抑制剂

a.抗病毒机理，有免疫调节作用

b.抗血栓形成

c.已经有三个研究机构独立地进行了新冠试验

d.这类药物中的一个口服药 Losmapimod 正在由GSK公司进行超过千人的临床试验。人体耐受没问题，三期试验很快就会开始。

2） PIKfyve 抑制剂

a.抗病毒机理

b.胞内体和溶酶体生物生成（Endosomal and lysosomal biogenesis）；细胞进入。

c.已经有三个研究机构独立地进行了新冠试验

d.这类药物中的一个口服药 Apilimod (治疗自免疫疾病的药）在700人的试验里耐受。二期试验在进行中。

3） 血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide）（多肽荷尔蒙）

a. 人体内的多肽

b.免疫调节， 降低 NF-kB

c.与肺泡二型细胞上的受体结合

d.减少炎症因子，防止细胞凋零

e.增加表面活性

f.未随机的严重病患者得到快速恢复

g.目前正在进行2/3期临床试验，参与者患者呼吸功能丧失。

Grimes 教授认为，对于新冠药物的临床试验，当前最大的问题是病源资源竞争，不少很好的药招不到病人。大公司钱多，可以高价付给临床机构，让其参与试验，小公司和学校招募病人比较困难。