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1966年4月，文化大革命开始的前夕，时任中南局第一书记兼任广州军区政委的陶铸在中共八届十一中全会上突然被提升，当选中共中央政治局常委，兼任中央书记处常务书记、国务院副总理、中宣部部长，排名仅次于毛泽东、林彪和周恩来。赵紫阳曾劝说过陶铸，说北京局势凶险，这工作不适合他，但是陶铸并未能听从赵的劝告，上京赴任了。陶铸上调中央后，赵紫阳在广东失去了保护他的最大屏障，广州军区司令员、林彪麾下的人马黄永胜不再受到陶铸的制约，迅速发展自己的势力，赵紫阳面临着被打倒的危险。

一开始，广东的红卫兵运动虽然也在外地的影响下和中山大学、华南工学院学生的带领下有所涌动，甚至发出一些质疑赵紫阳和省委的声音，但是由于陶铸晋升最高层，未有人敢公然批判陶铸和赵紫阳的路线，加上陶铸力保在广东前线的赵紫阳，所以赵紫阳尚可以尽力将风起云涌的造反运动置于省委的领导之下。但是，形势很快发生逆转，陶铸在中央的短短半年间，没有执行毛泽东的路线，反而竭力保护刘邓和一大批老干部，使他和江青为首的中央文革小组的矛盾激发，毛泽东也决心打倒这个“邓小平的代理”^]。1967年1月4日，陈伯达率中央文革全体成员接见“红卫兵赴广州专揪王任重、赵紫阳革命造反团”，正式宣布陶铸为中国“最大的保皇派”、“打倒陶铸”。

陶铸迅速被打倒了，之后上海“一月风暴”是造反派的夺权潮向全国蔓延。1967年1月21日，“广东省革命造反联合委员会”（省革联）对广东省委进行夺权，赵紫阳等人被扣押到中山大学主楼。不过这次夺权只是象征性的，由于造反派根本没有能力治理广东，所以赵紫阳和他们谈判后协议由省革联监督省委，省委继续处理日常事务。但是更大的一场风暴很快又来临，省革联和广州军区支持的造反派发生权力斗争乃至武斗，1967年2月28日，广州军区对省革联控制的《广州日报》进行军管，省革联最终垮台。1967年3月15日，广东省军事管制委员会成立，成为全省的最高权力机构，黄永胜为军管会主任。

黄永胜控制整个广东之后，赵紫阳因为是“陶铸在广东的代理人”而成为最重要的攻击目标。他被罗列了“八大罪状”并遭监护审查：

1.    两面三刀，打着红旗反红旗；

2.    配合国内外阶级敌人，猖狂向党向社会主义进攻，大刮单干风，破坏人民公社制度；

3.    用评功摆利，代替阶级斗争，疯狂地推行刘少奇的明左实右路线，破坏社会主义教育运动；

4.    打着建设社会主义新农村的招牌，推行修正主义路线；

5.    顽固地坚持刘、邓、陶的资产阶级反动路线，妄图拒绝无产阶级文化大革命；

6.    庇护牛鬼蛇神，陶赵互保，蛇鼠一窝；

7.    大耍象征性夺权的阴谋；

8.    地主阶级本性不变，沉醉于发臭、腐烂的资产阶级生活。

1970年6月30日，赵紫阳和夫人梁伯琪以及两个十六七岁的子女被下放到湖南省涟源县湘中机械厂劳动，1971年5月在周恩来的保护下，赵紫阳被分配到内蒙古担任自治区党委书记（当时设有第一书记）、革委会副主任。1972年，再度调任广东，被任命为广东省委第一书记、省革命委员会主任兼广州军区政委。